一、平面布局設計
細胞治療產(chǎn)品的 GMP 生產(chǎn)廠房應根據(jù)工藝的不同設置相應的功能區(qū)，功能區(qū)包括但不限于質(zhì)粒載體生產(chǎn)區(qū)、病毒載體生產(chǎn)區(qū)、細胞終產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、貯存區(qū)、輔助設施區(qū)等。各功能區(qū)應有明確的功能要求和獨立的空間、設施和設備。GMP 對廠房布局和設計的要求是最大限度地避免污染、交叉污染以及差錯。
1、生產(chǎn)區(qū)
1.1、質(zhì)粒載體生產(chǎn)區(qū)
生產(chǎn)區(qū)細分為菌種接種區(qū)、發(fā)酵、粗純區(qū)和精純、灌裝區(qū)三個區(qū)域。各個區(qū)域的人物流獨立設置，發(fā)酵區(qū)的廢棄物需要通過高壓滅菌柜滅活后方可廢棄。如果發(fā)酵區(qū)和純化、灌裝區(qū)設計為一個生產(chǎn)區(qū)時，宜為雙走道單向流設計，廢棄物通過污物退出通道經(jīng)過高壓滅菌柜滅活后傳出。生產(chǎn)區(qū)細分為無毒區(qū)（細胞復蘇、細胞培養(yǎng)擴增）和有毒區(qū)（轉(zhuǎn)染、純化、濃縮等）兩個區(qū)域。各個區(qū)域的人物流獨立設置，有毒區(qū)的廢棄物需要通過高壓滅菌柜滅活后方可廢棄。有毒區(qū)宜為雙走道單向流設計，廢棄物通過污物退出通道經(jīng)過高壓滅菌柜滅活后傳出。
1.2、細胞終產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)
細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程均不可除菌過濾且為無菌環(huán)境，非密閉工藝條件下和密閉工藝條件下生產(chǎn)區(qū)布局設計不同，非密閉工藝條件。如果生產(chǎn)操作過程中為非密閉操作，須為雙走道單向流設計，高風險核心操作區(qū)（細胞培養(yǎng)和灌裝）采取嵌入式設計，操作人員經(jīng)過更衣，物品經(jīng)過必要的清潔滅菌后從潔凈走廊進入核心操作間，操作完成后，人員從操作間通過退出走廊到退更房間退出，廢棄物通過退出走廊經(jīng)過高壓滅菌柜滅活后傳出。成品通過成品通道傳出。密閉工藝條件。如果生產(chǎn)操作過程中為密閉工藝或在隔離器里面操作，可設計為單走道形式。
2、質(zhì)量控制區(qū)
細胞治療產(chǎn)品通常比常規(guī)藥物質(zhì)檢項目多出很多，質(zhì)控區(qū)設計時，首先，要從空間上滿足實際同時生產(chǎn)的最大產(chǎn)能要求，同時，平面布局還應遵循防止污染和交叉污染以及生物安全的風險要素進行合理規(guī)劃設計。質(zhì)控區(qū)一般設置化學實驗區(qū)、微生物實驗區(qū)和生物檢定實驗區(qū)等主要區(qū)域及配套的樣品接收 / 分發(fā)室、留樣室、穩(wěn)定性室、試劑室等輔助用室。各分區(qū)合理布局，不相互干擾，預防交叉污染。
2.1、化學實驗室區(qū)。設置儀器分析室、理化室、高溫室、天平室、標準溶液室、準備室等主要功能區(qū)域用以滿足樣品化學指標的分析檢驗工作。
2.2、微生物實驗區(qū)。設置獨立的微生物限度檢測室、無菌檢查室、內(nèi)毒素檢查室、支原體檢查室、陽性菌室五大功能區(qū)域及菌種室、培養(yǎng)室、準備室、滅菌室、試劑室等輔助用室，各功能區(qū)域各自獨立并進行物理隔斷，五大功能區(qū)域各自使用獨立的人流、物流及空調(diào)系統(tǒng)。
2.3、生物檢定實驗區(qū)。設置獨立的 PCR 檢測室、細胞檢測室、常規(guī)生物鑒定室三大主要功能區(qū)域以及配套的準備室、試劑室等輔助用室，各功能區(qū)域各自獨立并進行物理隔斷，PCR 檢測室需使用獨立的人流、物流及空調(diào)系統(tǒng)。
3、貯存區(qū)
貯存區(qū)設置足夠的空間確保有序存放待檢、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、取樣區(qū)、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品等。含有傳染性疾病病原體的供體材料和細胞治療產(chǎn)品應有單獨的隔離區(qū)域予以貯存，與其他倉儲區(qū)分開，且采用獨立的儲存設備，相應的隔離區(qū)和儲存設備都應當有明顯標識。
4、輔助設施區(qū)
主要包含空調(diào)系統(tǒng)、潔凈氣體系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)、配電系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)等。
二、空調(diào)系統(tǒng)設計
1、生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別。質(zhì)粒和病毒載體最終產(chǎn)品為可經(jīng)過除菌過濾的無菌產(chǎn)品，最后的除菌過濾和灌裝需要在 C+ISOLATOR 或者 B+A 的環(huán)境下進行，質(zhì)粒的發(fā)酵區(qū)（密閉罐）和細胞培養(yǎng)擴增（密閉設備）可以在 D 級環(huán)境下，質(zhì)粒純化區(qū)和病毒的有毒區(qū)需要在C 級環(huán)境下。細胞的制備全過程均不可除菌過濾，細胞制備間需要在 C+ISOLATOR 或者 B+A 的環(huán)境下進行，其余房間為 C 級。
2、房間壓差及氣流方向。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于 10 帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間，也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取?/span>
3、空調(diào)系統(tǒng)劃分及回排風設計。①細胞治療產(chǎn)品、病毒載體和質(zhì)粒的生產(chǎn)應當分別在各自獨立的生產(chǎn)區(qū)域進行，并配備獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。②含有傳染性疾病病原體的供體材料，其生產(chǎn)操作應當在獨立的專用生產(chǎn)區(qū)域進行，并采用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，保持相對負壓。③每個細胞操作間設置獨立一套獨立的凈化空調(diào)系統(tǒng)時，房間可適當回風設計。制備完一人份細胞治療產(chǎn)品后，需要對空調(diào)系統(tǒng)進行徹底消毒滅菌等操作后，經(jīng)驗證無殘留后才能進行下一人份細胞的制備。④當多個細胞操作間共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng)時，房間設計排風。⑤高風險生物陽性區(qū)的排風，應經(jīng)過高效過濾器處理后，排至室外。
三、公用設施系統(tǒng)設計
1、潔凈公用設施系統(tǒng)。
純化水系統(tǒng)：主要用于潔凈服的清洗、生產(chǎn)用工器具的清洗、潔具的清洗及潔凈區(qū)人員洗手等。注射用水系統(tǒng)：細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，由于與產(chǎn)品接觸的容器和材料多為一次性無菌材料，因此，注射用水用量較少，也可采用直接外購注射用水的方式。純蒸汽系統(tǒng)：主要用于 B 級生產(chǎn)區(qū)工器具及無菌潔凈服的滅菌。CO2 氣體系統(tǒng)：主要為 CO2 培養(yǎng)箱提供氣源。車間設氣瓶間，通過匯流排調(diào)壓后管道輸送到 CO2 培養(yǎng)箱。
2、非潔凈公用設施系統(tǒng)。
空調(diào)用冷凍水、蒸汽系統(tǒng)：為潔凈空調(diào)系統(tǒng)系統(tǒng)冷熱源，控制潔凈區(qū)的溫濕度。壓縮空氣系統(tǒng)主要用于部分氣動閥門的動力。配電系統(tǒng)：質(zhì)粒載體、病毒載體和 CAR-T 細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中用到低溫冰箱和冰柜等，為了防止斷電影響產(chǎn)品的質(zhì)量，需要為影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵設備提供UPS 電源。
四、設備
1、生物安全柜。細胞治療產(chǎn)品在非密閉工藝下生產(chǎn)中會使用到很多生物安全柜，根據(jù)生產(chǎn)過程中涉及病毒或菌種的特性確定生物安全柜的等級，一般選用Ⅱ級 A2 或 B2 型。
2、隔離器。隔離器的組成根據(jù)細胞治療產(chǎn)品的工藝需要設置，一般包括傳遞艙、操作艙、觀察艙、培養(yǎng)艙等功能艙體。艙體內(nèi)設 A 級層流，頂送底回氣流模型設計，集成 VHP 干法滅菌技術(shù)，安裝在線塵埃粒子、浮游菌采樣系統(tǒng)，實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測操作艙內(nèi) A 級環(huán)境，在全程無菌保證的環(huán)境下實現(xiàn)細胞分離、提取、激活、取樣、培養(yǎng)、換液、觀察收集等操作。
3、細胞培養(yǎng)設備。搖瓶是微生物和細胞培養(yǎng)的主要工具，但隨著現(xiàn)代生物科學研究的不斷發(fā)展，細胞搖瓶培養(yǎng)已不能滿足商業(yè)化生產(chǎn)的需求，所以使用生物反應器進行細胞規(guī)?；瘮U增開始逐漸成為解決這一問題的主要方式。生物反應器主要有以下幾個優(yōu)勢：①細胞產(chǎn)量高，可以實現(xiàn)細胞密度數(shù)量級；②可以準確地進行各項指標的控制并實時監(jiān)控記錄細胞生長過程，便于數(shù)據(jù)追溯；③密閉體系，可與上下游細胞處理系統(tǒng)無菌對接，確保安全有效，質(zhì)量可控。
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